พระอัสสชิเป็นบุตรพราหมณ์ มหาศาล ในกรุงกบิลพัสดุ์ เมื่อบิดาได้เห็นพระมหาบุรุษมีลักษณะถูกต้องตามตำราลักษณพยา กรณ์ศาสตร์ ในคราวที่ได้รับเชิญเลี้ยงโภชนาหารในพระราชพิธีทำนายพระลักษณ์ จึงได้บอกเล่าให้ท่านฟังและสั่งไว้ว่า บิดา ก็ชราแล้ว คงจะไม่ทันเห็นพระองค์ ถ้าพระมหาบุรุษเสด็จออกทรงผนวชเมื่อใดให้ออกบวชตามเสด็จเมื่อนั้น ตั้งแต่นั้นมา ท่านมีความเลื่อมใสและเคารพนับถือในพระองค์มาก
ในคราวที่พระมหาบุรุษเสด็จออกทรงผนวชและทรงบำเพ็ญทุกกรกิริยาอยู่ ท่านได้ทราบข่าวคราวจึงพร้อมกับพราหมณ์อีก ๔ คนซึ่งมีโกณฑัญญะเป็นหัวหน้า พากันออกบวชเป็นฤาษีตามเสด็จ คอย อุปัฏฐากพระองค์ทุกเช้าค่ำ ตลอดเวลาที่ที่ทรงบำเพ็ญทุกกรกิริยานานถึง ๖ ปี แต่พระองค์ไม่สามารถบรรลุธรรมพิเศษได้ จึง ทำให้พระองค์ทรงทราบว่ามิใช่หนทางแห่งการตรัสรู้เป็นแน่แท้ จึงทรงเลิกการบำเพ็ญทุกกรกิริยานั้นเสีย
พระองค์ตั้งพระทัยว่า จะบำเพ็ญเพียรสืบไป แต่ปัญจวัคคีย์ทั้ง ๕ คน มีความเข้าใจว่าพระองค์ทรงคลายจากความเพียรเวียนมาเป็นคนมักมากใน กามคุณเสียแล้ว จึงคิดว่าพระองค์คงจะไม่ได้บรรลุธรรมพิเศษอันใดอันหนึ่งแน่นอน จึงพร้อมกันละทิ้งพระองค์ไปอยู่ที่ป่า อิสิปตนมฤคทายวัน แขวงเมืองพาราณสี
เมื่อพระองค์ทรงบำเพียรทางใจได้ตรัสรู้เป็นพระสัมมาสัมพุทธเจ้าแล้ว พระองค์ จึงเสด็จไปยังป่าอิสิปตนมฤคทายวัน ทรงแสดงปฐมเทศนา ชื่อว่า ธัมมจักกัปปวัตนสูตร โปรดปัญจวัคคีย์ทั้ง ๕ คน และได้ แสดงปกิณณกเทศนา เมื่อครบวาระที่ ๔ พระอัสสชิก็ได้ดวงตาเห็นธรรม
พระอัสสชิเถระ ได้บรรพชาอุปสมบทด้วยวิธีเอหิภิกขุอุปสัมปทา ต่อมาได้ฟังพระธรรมเทศนาชื่อว่า อานัตตลักขณสูตร จึงบรรลุเป็นพระอรหันต์
ในคราวที่พระบรมศาสดาทรงส่งสาวกออกไปประกาศพระศาสนา ท่านก็เป็นคนหนึ่งในจำนวนนั้นที่ช่วยประกาศพระศาสนาที่สำคัญเช่นกัน ท่านเป็นผู้ที่มีปัญญาเฉลียวฉลาด รู้จักประมาณตน ไม่ชอบโอ้อวด หรือมีความเย่อหยิ่ง ตลอดถึงกิริยามารยาทเรียบร้อยน่าเลื่อมใส
เมื่อพระบรมศาสดาประทับอยู่ ณ พระเวฬุวันวิหาร ในกรุงราชคฤห์ อุปติสสปริพาชกเดินทางมาจากสำนักของสัญชัยปริพาชก ได้พบท่านเข้าระหว่างทาง จึงเกิดความเลื่อมใสในจริยาวัตรของท่าน จึงขอให้ท่านแสดงธรรมให้ฟัง ท่านตอบว่า "ผู้มีอายุ เราเป็นคนใหม่บวชไม่นาน เพิ่งเข้ามายังพระธรรมวินัยนี้ ไม่อาจจะแสดงธรรมแก่ท่านโดยพิสดาร เราจักกล่าวแก่ท่านโดยย่อ พอรู้ความ " แล้วก็ได้แสดงธรรมแก่อุปติสสปริพาชกพอได้ความว่า
"ธรรมเหล่าใดเกิกแต่เหตุ พระตถาคตทรงแสดงเหตุของ ธรรมนั้นและความดับของธรรมนั้น พระศาสดาทรงสั่งสอนอย่างนี้"
อุปติสสปริพาชก ได้ฟังเช่นนั้นจึงได้ดวงตาเห็นธรรม ท่านได้ชักนำไปเฝ้าพระบรมศาสดา ปรากฏว่าในกาลต่อมาอุปติสสปริพาชกได้บรรพชา อุปสมบทในพระพุทธศาสนา มีนามว่า "พระสารีบุตร" เป็นพระอัครสาวกเบื้องขวา ซึ่งจะเห็นได้ว่าพระอัสสชิเถระได้ศิษย์ ที่มีความสำคัญองค์หนึ่ง ท่านดำรงอายุสังขารพอสมควรแก่กาลแล้วก็ดับขันธปรินิพพาน
